TY - JOUR T1 - Genome-wide association analyses identify 44 risk variants and refine the genetic architecture of major depressive disorder JF - bioRxiv DO - 10.1101/167577 SP - 167577 AU - Wray, Naomi R AU - Ripke, Stephan AU - Mattheisen, Manuel AU - Trzaskowski, Maciej AU - Byrne, Enda M AU - Abdellaoui, Abdel AU - Adams, Mark J AU - Agerbo, Esben AU - Air, Tracy M AU - Andlauer, Till F M AU - Bacanu, Silviu-Alin AU - Bækvad-Hansen, Marie AU - Beekman, Aartjan T F AU - Bigdeli, Tim B AU - Binder, Elisabeth B AU - Blackwood, Douglas H R AU - Bryois, Julien AU - Buttenschøn, Henriette N AU - Bybjerg-Grauholm, Jonas AU - Cai, Na AU - Castelao, Enrique AU - Christensen, Jane Hvarregaard AU - Clarke, Toni-Kim AU - Coleman, Jonathan R I AU - Colodro-Conde, Lucía AU - Couvy-Duchesne, Baptiste AU - Craddock, Nick AU - Crawford, Gregory E AU - Crowley, Cheynna A AU - Dashti, Hassan S AU - Davies, Gail AU - Deary, Ian J AU - Degenhardt, Franziska AU - Derks, Eske M AU - Direk, Nese AU - Dolan, Conor V AU - Dunn, Erin C AU - Eley, Thalia C AU - Eriksson, Nicholas AU - Escott-Price, Valentina AU - Hassan Kiadeh, Farnush Farhadi AU - Finucane, Hilary K AU - Forstner, Andreas J AU - Frank, Josef AU - Gaspar, Héléna A AU - Gill, Michael AU - Giusti-Rorínguez, Paola AU - Goes, Fernando S AU - Gordon, Scott D AU - Grove, Jakob AU - Hall, Lynsey S AU - Hansen, Christine Søholm AU - Hansen, Thomas F AU - Herms, Stefan AU - Hickie, Ian B AU - Hoffmann, Per AU - Homuth, Georg AU - Horn, Carsten AU - Hottenga, Jouke-Jan AU - Hougaard, David M AU - Hu, Ming AU - Hyde, Craig L AU - Ising, Marcus AU - Jansen, Rick AU - Jin, Fulai AU - Jorgenson, Eric AU - Knowles, James A AU - Kohane, Isaac S AU - Kraft, Julia AU - Kretzschmar, Warren W. AU - Krogh, Jesper AU - Kutalik, Zoltan AU - Lane, Jacqueline M AU - Li, Yihan AU - Li, Yun AU - Lind, Penelope A AU - Liu, Xiaoxiao AU - Lu, Leina AU - MacIntyre, Donald J AU - MacKinnon, Dean F AU - Maier, Robert M AU - Maier, Wolfgang AU - Marchini, Jonathan AU - Mbarek, Hamdi AU - McGrath, Patrick AU - McGuffin, Peter AU - Medland, Sarah E AU - Mehta, Divya AU - Middeldorp, Christel M AU - Mihailov, Evelin AU - Milaneschi, Yuri AU - Milani, Lili AU - Mondimore, Francis M AU - Montgomery, Grant W AU - Mostafavi, Sara AU - Mullins, Niamh AU - Nauck, Matthias AU - Ng, Bernard AU - Nivard, Michel G AU - Nyholt, Dale R AU - O’Reilly, Paul F AU - Oskarsson, Hogni AU - Owen, Michael J AU - Painter, Jodie N AU - Bøcker, Carsten AU - Pedersen, Marianne Giørtz AU - Peterson, Roseann E. AU - Pettersson, Erik AU - Peyrot, Wouter J AU - Pistis, Giorgio AU - Posthuma, Danielle AU - Purcell, Shaun M AU - Quiroz, Jorge A AU - Qvist, Per AU - Rice, John P AU - Riley, Brien P. AU - Rivera, Margarita AU - Mirza, Saira Saeed AU - Saxena, Richa AU - Schoevers, Robert AU - Schulte, Eva C AU - Shen, Ling AU - Shi, Jianxin AU - Shyn, Stanley I AU - Sigurdsson, Engilbert AU - Sinnamon, Grant C B AU - Smit, Johannes H AU - Smith, Daniel J AU - Stefansson, Hreinn AU - Steinberg, Stacy AU - Stockmeier, Craig A AU - Streit, Fabian AU - Strohmaier, Jana AU - Tansey, Katherine E AU - Teismann, Henning AU - Teumer, Alexander AU - Thompson, Wesley AU - Thomson, Pippa a AU - Thorgeirsson, Thorgeir E AU - Tian, Chao AU - Traylor, Matthew AU - Treutlein, Jens AU - Trubetskoy, Vassily AU - Uitterlinden, André G AU - Umbricht, Daniel AU - Auwera, Sandra Van der AU - Hemert, Albert M van AU - Viktorin, Alexander AU - Visscher, Peter M AU - Wang, Yunpeng AU - Webb, Bradley T. AU - Weinsheimer, Shantel Marie AU - Wellmann, Jürgen AU - Willemsen, Gonneke AU - Witt, Stephanie H AU - Wu, Yang AU - Xi, Hualin S AU - Yang, Jian AU - Zhang, Futao AU - , AU - , AU - Arolt, Volker AU - Baune, Bernhard T AU - Berger, Klaus AU - Boomsma, Dorret I AU - Cichon, Sven AU - Dannlowski, udo AU - de Geus, EJC AU - DePaulo, J Raymond AU - Domenici, Enrico AU - Domschke, Katharina AU - Esko, Tönu AU - Grabe, Hans J AU - Hamilton, Steven P AU - Hayward, Caroline AU - Heath, Andrew C AU - Hinds, David A AU - Kendler, Kenneth S AU - Kloiber, Stefan AU - Lewis, Glyn AU - Li, Qingqin S AU - Lucae, Susanne AU - Madden, Pamela AF AU - Magnusson, Patrik K AU - Martin, Nicholas G AU - McIntosh, Andrew M AU - Metspalu, Andres AU - Mors, Ole AU - Mortensen, Preben Bo AU - Müller-Myhsok, Bertram AU - Nordentoft, Merete AU - Nöthen, Markus M AU - O’Donovan, Michael C AU - Paciga, Sara A AU - Pedersen, Nancy L AU - Penninx, Brenda WJH AU - Perlis, Roy H AU - Porteous, David J AU - Potash, James B AU - Preisig, Martin AU - Rietschel, Marcella AU - Schaefer, Catherine AU - Schulze, Thomas G AU - Smoller, Jordan W AU - Stefansson, Kari AU - Tiemeier, Henning AU - Uher, Rudolf AU - Völzke, Henry AU - Weissman, Myrna M AU - Werge, Thomas AU - Winslow, Ashley R AU - Lewis, Cathryn M AU - Levinson, Douglas F AU - Breen, Gerome AU - Børglum, Anders D AU - Sullivan, Patrick F AU - , Y1 - 2017/01/01 UR - http://biorxiv.org/content/early/2017/07/24/167577.abstract N2 - Major depressive disorder (MDD) is a notably complex illness with a lifetime prevalence of 14%.1 It is often chronic or recurrent and is thus accompanied by considerable morbidity, excess mortality, substantial costs, and heightened risk of suicide.2-7 MDD is a major cause of disability worldwide.8 We conducted a genome-wide association (GWA) meta-analysis in 130,664 MDD cases and 330,470 controls, and identified 44 independent loci that met criteria for statistical significance. We present extensive analyses of these results which provide new insights into the nature of MDD. The genetic findings were associated with clinical features of MDD, and implicated prefrontal and anterior cingulate cortex in the pathophysiology of MDD (regions exhibiting anatomical differences between MDD cases and controls). Genes that are targets of antidepressant medications were strongly enriched for MDD association signals (P=8.5×10−10), suggesting the relevance of these findings for improved pharmacotherapy of MDD. Sets of genes involved in gene splicing and in creating isoforms were also enriched for smaller MDD GWA P-values, and these gene sets have also been implicated in schizophrenia and autism. Genetic risk for MDD was correlated with that for many adult and childhood onset psychiatric disorders. Our analyses suggested important relations of genetic risk for MDD with educational attainment, body mass, and schizophrenia: the genetic basis of lower educational attainment and higher body mass were putatively causal for MDD whereas MDD and schizophrenia reflected a partly shared biological etiology. All humans carry lesser or greater numbers of genetic risk factors for MDD, and a continuous measure of risk underlies the observed clinical phenotype. MDD is not a distinct entity that neatly demarcates normalcy from pathology but rather a useful clinical construct associated with a range of adverse outcomes and the end result of a complex process of intertwined genetic and environmental effects. These findings help refine and define the fundamental basis of MDD. ER -